Curare il Parkinson aumentando la dopamina senza farmaci

La cura del Parkinson oggi, nella maggior parte dei casi, prevede l'uso della levodopa (nota con i nomi commerciali di Madopar e Sinemet), un farmaco che funziona bene ma che a distanza di anni, dall'inizio dell'utilizzo, può portare a numerosi effetti collaterali. Poiché la malattia è caratterizzata da una diminuzione della produzione di dopamina, nel tempo sono stati messi a punto una serie di medicinali in grado di aumentare i livelli del neurotrasmettitore o che stimolano le aree cerebrali in cui agisce, soluzioni tampone che non fanno guarire dal Parkinson. La ricerca si sta però indirizzando sempre più verso altre strade non farmacologiche, potenzialmente risolutive, che puntano a ripristinare la produzione di dopamina in maniera autonoma dall'organismo. Uno studio, coordinato dall'istituto svedese Karolinska, ha dimostrato che si possono riprogrammare particolari cellule del cervello in modo che inizino a produrre dopamina. I risultati sono stati pubblicati su Nature Biotechnology (Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model - Doi: 10.1038/nbt.3835).

Ernest Arenas, coordinatore dello studio e ricercatore presso il Karolinska Institute di Stoccolma, spiega che si può trattare il Parkinson agendo sull'espressione dei geni nelle cellule cerebrali. La sperimentazione, condotta su alcune cellule umane e sui topi, ha dimostrato che si possono ottenere dei neuroni in grado di produrre il neurotrasmettitore dopamina modificando l'espressione di specifici geni di altre cellule, gli astrociti, presenti nel sistema nervoso centrale.

Nei pazienti colpiti dal morbo di Parkinson c'è una progressiva morte dei neuroni produttori di dopamina. La conseguente riduzione dei livelli di questo neurotrasmettitore comporta la comparsa di alcuni sintomi caratteristici della malattia quali:

• Bradicinesia (rallentamento nella velocità di esecuzione di alcuni movimenti);

• Instabilità di posizione o equilibrio indebolito;

• Rigidità degli arti e al tronco;

• Tremore negli arti (mani, braccia, gambe, mascella o testa);

• Tremito (breve e rapida contrazione muscolare che scuote il corpo).

Anche se la comparsa di questi problemi, nella maggior parte dei casi, è graduale, con il tempo si aggravano fino a rendere difficile l'esecuzione di azioni semplici quali camminare e parlare. Sulla carta ci sono diversi studi che promettono di sconfiggere il Parkinson, sono poche però le ricerche che riescono a produrre risultati veramente utili e applicabili anche sull'uomo.

Pia Rivetti di Val Cervo, prima autrice dello studio, spiega che nel corso della ricerca sono stati ottenuti due risultati molto importanti. In una sperimentazione in vitro si è trovato il modo di riprogrammare una particolare famiglia di cellule non neuronali, ma presenti comunque nel cervello, note come astrociti. L'esperta evidenzia che esistono quattro geni, opportunamente combinati con alcune molecole, in grado di riprogrammare gli astrociti mutandoli in cellule molto simili ai neuroni dopaminergici (quelli che diminuiscono di numero nei pazienti colpiti dal Parkinson).

Il secondo risultato, che fa bene sperare, è stato ottenuto su alcuni topolini. Nella prima fase sono state utilizzate specifiche tossine per uccidere i neuroni dopaminergici in alcune cavie di laboratorio, successivamente sono stati sfruttati i quattro geni scoperti per riprogrammare gli astrociti. Analizzando i dati si è così scoperto che alcune delle cellule sono state riprogrammate con successo e hanno acquisito delle caratteristiche simili a quelle dei neuroni dopaminergici. Tale riprogrammazione, nel suo piccolo, è stata un grande successo in quanto c'è stato un parziale recupero delle capacità fisiche compromesse in seguito alla perdita dei neuroni.

Ora bisognerà trovare il modo di migliorare l'efficienza della riprogrammazione cellulare, il numero di astrociti che acquisiscono le nuove caratteristiche per il momento è abbastanza limitato. Successivamente bisognerà valutare, in vitro, se il processo è efficace anche sugli astrociti umani adulti presenti nello striato. Solo dopo questi due step si potrà lavorare alla realizzazione di una tecnica in grado di bersagliare in vivo, in maniera selettiva, gli astrociti nel cervello.

Questo non è comunque il primo studio che punta ad aumentare la dopamina senza ricorrere ai farmaci. Esiste un trattamento chirurgico, che già si utilizza in maniera molto selettiva su un campione di pazienti con una certa resistenza al trattamento farmacologico, basato sul trapianto di cellule nigrali fetali nel corpo striato. Mediante una tecnica neuro-chirurgica, estremamente precisa, si iniettano nello striato alcune cellule della substantia nigra prelevate da feti abortiti. Tali cellule, una volta impiantate, iniziano a formare una serie di connessioni e producono dopamina.

Secondo alcuni esperti l'utilizzo delle cellule fetali non è la strada migliore da percorrere, la tecnica di trapianto presenta notevoli difficoltà e controindicazioni quali ad esempio la risposta immunitaria dell'organismo ospitante. Sono numerosi i rischi legati all'immunosoppressione conseguenti ai farmaci utilizzati per evitare che il sistema immunitario del paziente rigetti, riconoscendole come non appartenenti all'organismo, le cellule ricavate in vitro. Alcune indagini hanno inoltre rilevato che le cellule trapiantate nei pazienti che avevano ricevuto impianto di cellule fetali, a loro volta, si sono ammalate e hanno sviluppato corpi di Lewy (degli aggregati proteici anormali, presenti in molti casi di Parkinson e Alzheimer, che si formano all'interno delle cellule nervose).

Per aggirare il problema della risposta immunitaria, alcuni ricercatori hanno messo a punto una terapia sperimentale basata su cellule staminali pluripotenti indotte (iPS). Delle cellule ottenute riprogrammando geneticamente alcune cellule adulte come i fibroblasti (le cellule che costituiscono la struttura che compone la matrice extracellulare e il collagene nei tessuti di origine animale). Anche questa tecnica ha però dei limiti, vi è infatti una certa percentuale di rischio che si sviluppi un tumore dopo il trapianto di cellule staminali pluripotenti indotte. Un gruppo di ricercatori dell'Università di Kyoto ha però scoperto una tecnica che rende più sicura la terapia cellulare contro il morbo di Parkinson. Se le iPS che sostituiscono le cellule che producono dopamina nel cervello vengono irradiate con dei raggi gamma, si abbassa notevolmente il rischio che si sviluppino dei tumori.

Farmaci per la Cura del Morbo di Parkinson

Quando i sintomi della malattia sono di una certa entità, e interferiscono in maniera rilevante sulla vita del paziente, il neurologo prescrive alcuni farmaci antiparkinsoniani da assumere per via orale. Le tipologie di farmaci sono principalmente due: gli agonisti della dopamina e quelli a base di levodopa.

Tali farmaci agiscono in due modi differenti. Per quando riguarda la levodopa, essa viene decarbossilata in dopamina nello striato e, successivamente, liberata nello spazio neuronale. Gli antagonisti della dopamina, noti anche come dopaminoagonisti, saltano il primo processo e agiscono direttamente sui recettori post-sinaptici della dopamina. Alcuni di questi farmaci agiscono quindi aumentando il livello di dopamina che raggiunge il cervello, altri, invece, stimolano le aree cerebrali in cui agisce la dopamina.

Il Parkinson è una condizione molto individuale, ogni persona può avere sintomi diversi e, di conseguenza, ci possono essere dei risultati diversi alle terapie farmacologiche. Per questo motivo è di fondamentale importanza che i farmaci siano prescritti e adattati in base alle esigenze specifiche di ogni paziente.

Bisogna poi tenere a mente che nelle fasi avanzate della malattia vi è una perdita neuronale nel sistema nigro-striatale, di conseguenza si riduce la capacità di immagazzinamento e rilascio della levodopa, e i livelli dell'aminoacido (L-DOPA o levodopa) sono legati prevalentemente alle concentrazioni ematiche. In questa fase sono quindi più indicati i dopaminoagonisti perché, grazie a un emivita maggiore, producono una stimolazione più continua del recettore dopaminergico rispetto alla levodopa.

Con il progredire della malattia la terapia va quindi rimodulata e adattata. Se nelle fasi iniziali possono bastare dei dosaggi moderati, con il passare degli anni bisognerà incrementare le dosi e, nel caso, combinare diversi farmaci fra loro per riuscire a tenere i sintomi sotto controllo. Purtroppo, l'aumento dei dosaggi e la combinazione di più farmaci può incrementare il rischio di sintomi avversi. Alcuni degli effetti collaterali collegati ai farmaci per il Parkinson sono:

• Discinesia (un'alterazione del movimento);
• Nausea;
• Vertigini;
• Vomito;
• Psicosi.

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